Antiangiogenic Steroids in Human Cancer Therapy

Despite advances in the early detection of tumors and in the use of chemotherapy, radiotherapy and surgery for disease management, the worldwide mortality from human cancer remains unacceptably high. The treatment of cancer may benefit from the introduction of novel therapies derived from natural products. Natural products have served to provide a basis for many of the pharmaceutical agents in current use in cancer therapy. Emerging research indicates that progressive growth and spread of many solid tumors depends, in part, on the formation of an adequate blood supply, and this process of tumor-associated angiogenesis is reported to have prognostic significance in several human cancers. This review focuses on the potential application in antitumor therapy of naturally-occurring steroids that target tumor-associated angiogenesis. Squalamine, a 7,24 dihydroxylated 24-sulfated cholestane steroid conjugated to a spermidine at position C-3, is known to have strong antiangiogenic activity in vitro, and it significantly disrupts tumor proliferation and progression in laboratory studies. Work on the interactions of squalamine with vascular endothelial cells indicate that it binds with cell membranes, inhibits the membrane Na+/H+ exchanger and may further function as a calmodulin chaperone. These primary actions appear to promote inhibition of several vital steps in angiogenesis, such as blockade of mitogen-induced actin polymerization, cell–cell adhesion and cell migration, leading to suppression of endothelial cell proliferation. Preclinical studies with squalamine have shown additive benefits in tumor growth delay when squalamine is combined with cisplatin, paclitaxel, cyclophosphamide, genistein or radiation therapy. This compound has also been assessed in early phase clinical trials in cancer; squalamine was found to exhibit little systemic toxicity and was generally well tolerated by treated patients with various solid tumor malignancies, including ovarian, non-small cell lung and breast cancers. Clinical trials with squalamine alone or combined with standard chemotherapies or other biologic therapies, including antiangiogenic agents, should be considered for selected cancer patients, and further study of the mechanism of action and bioactivity of squalamine is warranted.

腫瘍の早期発見、化学療法や放射線治療の利用、疾病管理のための手術の進歩にもかかわらず、ヒト癌による世界的な死亡率は残念ながらいまだに高い。天然産物由来の新しい治療の導入は、ガン治療の助けとなるであろう。天然産物は、現在ガン治療に使用されている多くの薬剤の基礎となっている。多くの固形腫瘍の急速な成長や進展は十分な血液供給の形成が１つの原因であり、腫瘍周辺で起こる血管新生の過程は、ヒト癌の種類によっては予後的に重要であることが研究により示された。この報告書では、腫瘍周辺の血管新生を標的とする天然ステロイドが、抗ガン治療に応用できるかどうか、ということに焦点を置く。スクアラミン（C-3でスペルミジンと共役した7,24-水酸化-24-硫酸化コレスタン）はin vitroで強力な血管新生抑制作用を現すことが知られており、実験室内の研究では腫瘍の増殖と進行を顕著に抑制する。スクアラミンと血管内皮細胞の相互作用の研究においては、スクアラミンが細胞膜と結合して細胞膜Na＋/H＋チャネルを阻害し、カルモジュリンのシャペロンとしてさらに機能している可能性が示唆された。これらの一次作用は血管新生のいくつかの重要な段階、例えばマイトジェン誘発性のアクチン重合、細胞間接着、細胞遊走といった段階の抑制を促し、その結果、内皮細胞の増殖を抑えているようだ。スクアラミンの前臨床研究では、シスプラチン、パクリタキセル、シクロフォスファミド、ゲニステイン、放射線治療とスクアラミンをそれぞれ併用すると、腫瘍成長の遅延にさらに効果が見られた。スクアラミンはガンの臨床試験の初期段階でも評価されている；スクアラミンはほとんど全身毒性を示さず、種々の固形悪性腫瘍（卵巣ガン、非小細胞肺ガン、脳腫瘍など）の治療患者で概ね十分耐用であった。スクアラミン単独、もしくはスクアラミンと標準的な化学療法との併用、またその他の生物学的治療（血管新生抑制剤を含む）の臨床試験を、特定のガン患者に対して行っていくべきである。スクアラミンの作用機序や生物活性の更なる研究は必須である。