Appetite suppression and weight reduction by a centrally active aminosterol

The rise in obesity and its complications has generated enormous interest in the regulation of feeding and body weight. We show that a spermine metabolite of cholesterol (MSI-1436) decreases body weight, specifically fat, by suppressing feeding and preventing the reduction in energy expenditure, hormonal changes, and patterns of neuropeptide expression normally associated with weight loss. MSI-1436 enters the brain after peripheral injection and is more potent when injected into the cerebral ventricle (intracerebroventricular [ICV]). Systemic or ICV MSI-1436 administration induced similar patterns of Fos immunoreactivity in the brain, especially the paraventricular hypothalamic nucleus (PVN). This brain region integrates neural signals from hypothalamic and brain stem nuclei and regulates feeding behavior, autonomic function, and neuroendocrine function. Microinjection of MSI-1436 into the PVN potently suppressed feeding and reduced body weight for several days. Unlike caloric restriction, MSI-1436 decreased mRNA levels of agouti-related peptide and neuropeptide Y in the hypothalamus. These findings indicate that MSI-1436 acts in the brain to regulate food intake and energy expenditure, likely through suppression of orexigenic hypothalamic pathways.

肥満の増加とその合併症により、摂食と体重の調節への関心が非常に高まっている。我々は、コレステロールのスペルミン代謝物（MSI-1436）が、摂食を抑え、エネルギー消費、ホルモンの変動、通常体重減少に関わる神経ペプチドの発現パターンの低下を防ぐことによって体重、特に脂肪を減らすことを証明する。MSI-1436は末梢注入後に脳へ移行するが、大脳質内（脳室内/ICV）へ注入するとより強力な作用が得られる。MSI-1436を全身投与またはICV投与した時、脳内特に視床下部室傍核（PVN）において、同様のFos蛋白の免疫反応パターンが見られた。この脳領域は、視床下部核および脳幹核からの神経シグナルを統合し、摂食行動、自律神経機能、神経内分泌機能を調節する。MSI-1436をマイクロインジェクションによりPVNへ注入すると、数日間摂食が強力に抑えられ、体重が減少した。カロリー制限とは異なり、MSI-1436は視床下部においてアグーチ関連ペプチドや神経ペプチドＹのmRNAを減少させた。これらの結果は、MSI-1436が脳内で作用し、おそらく視床下部の食欲亢進の経路を抑制することで食物摂取やエネルギー消費の調節を行うことを示している。