用血管新生抑制作用的鯊魚脂質治療牛皮癬的臨床案例

1. 臨床上牛皮癬的特徵

臨床上牛皮癬的主要特徵是患者身上有鱗屑。 與皮膚正常部位相比、病患處非常明顯、可以看到一層清晰的銀白色鱗屑、鱗屑下的皮損処有紅色的丘疹或斑塊、 鱗屑部位會向全身各処蔓延。這些症狀説明牛皮癬是一種炎症性疾病。

牛皮癬有多種類型。在膝部牛皮癬中、早期一般無痛感、如果擴大至膝蓋樣大小時、關節移動也會很困難。 點滴狀型牛皮癬的病患処呈現眼淚狀或雨滴狀。膿包型牛皮癬呈小型膿包狀、但是膿包内的液體是無菌狀態的體液。 總體來説、各種類型的牛皮癬都會伴隨有炎症反應。另外、指甲上也會有牛皮癬發生、指甲表面有點狀凹陷処。 頭皮如受牛皮癬感染、會有脫髮現象。

2. 牛皮癬組織病理特徵

牛皮癬的組織病理與正常皮膚完全不同。 在顯微鏡下可以觀察到的是表皮增生及真皮乳頭頂呈杵狀、向表皮内上伸。 其組織病理上最主要的一點是、病患真皮乳頭層内血管尺寸和數量增加、這表明血管新生與牛皮癬有聯係。 另外、血管周圍有少數淋巴細胞爲主的細胞浸潤、在角質層内或其下方、可見有Munro小膿腫。

這張照片顯示的是顯微鏡下牛皮癬患者的皮膚搆造：真皮乳頭頂呈杵狀、向表皮内上伸、 血管腔增大、淋巴細胞浸潤、坏死皮膚細胞增厚。 在牛皮癬病患期間、正常細胞不斷被吞噬、向病態化發展。 一般來説、正常皮膚細胞的代謝周期是32天、牛皮癬的皮膚細胞從基底層到角質層只需要36個小時。 我們可以看到顆粒層消失、皮膚細胞的所有細胞核向表皮突進。 一般來説、角質層内沒有皮膚細胞核、在牛皮癬皮膚中、由於代謝周期加快所以可以看到它們。 另外、我們現在也發現VEGF(血管内皮細胞生長因子)會刺激這種現象的產生。

1. 牛皮癬的發病和症狀

牛皮癬的發病原因目前尚不明了、近年來遺傳被認爲是主要原因。 如果父母雙方均為牛皮癬患者、孩子的發病率為50%。 如果父母任何一方為牛皮癬患者、孩子的發病率為16%。 對雙胞胎人群研究表明、單合子雙胞胎發病年齡和疾病表現一致的為70%、雜合子雙胞胎的一致性為20%。

研究發現有一種叫Psor1(Psoriasis Susceptibility 1 Locus)的牛皮癬易感基因、 它位于6號染色體的主要組織相容性抗原（MHC）領域内。 50%的牛皮癬病人體内可以觀察到Psor1的遺傳因子有關。

牛皮癬的症狀還受環境因素影響。 大家可以看到患者的膝蓋処有一層厚皮、這又叫做Koebner現象(該症狀由德國著名皮膚病學家Koebner發現)、 重復的傷口、摩擦或搔抓爲主要原因。 另外、陽光、藥物、beta阻滯劑、鋰、氯喹和眾多的非類固醇類抗炎葯都會使病情惡化。 其他因素還包括感染和環境壓力等。

2. 牛皮癬和癌症的共同點

牛皮癬是由活化的T細胞引起的表皮細胞增生性疾病、 表達皮膚淋巴細胞相關抗原(cutaneous lymphocyte antigen、CLA)的T細胞在牛皮癬皮損的真皮層浸潤聚集、 其釋放的細胞因子和趨化因子引起皮膚炎症、從而形成了牛皮癬斑塊。 炎症性化學趨化因子促使表皮細胞過度增值會引起牛皮癬皮損。 表達皮膚淋巴細胞相關抗原的T細胞會產生活化的細胞因子。 細胞因子的產生是炎症反應的中心、這在癌症病人中也很常見。 另外、Koebner現象也會刺激白介素、腫瘤壞死因子（TNF-α）和微生物代謝的副產物的產生。 這些因子通過強化NF-κB的活性促進血管内皮細胞粘附分子和趨化因子的產生。

這一係列複雜的免疫反應不但會發生在癌症病人身上、也會發生在慢性皮膚病病人身上。 上圖清楚地顯示了癌症或牛皮癬病人身上T細胞的浸潤現象。

這張圖可以清楚地幫助我們了解在病患發生時、淋巴球是如何發揮巨大作用的。 這裡縣示的是皮膚上發生的免疫反應、我們可以看到抗原提示細胞、 淋巴細胞及由細胞因子和趨化因子誘導的巨噬細胞和T細胞、另外還有使炎症惡化的嗜中性白細胞。 這張圖刊登在2005年新英格蘭醫學期刊上、説明了炎症的過程及以癌症爲主的多種疾病與免疫系統的關係。

與牛皮癬免疫病因有關的最主要的細胞因子是白介素-1、腫瘤壞死因子－α和可促進NF-κB 轉錄因子活性的Toll樣受體。 這些細胞因子可以促進炎症介質的產生。 E-選擇素、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管内皮細胞粘附分子（VCAM1）的表達增強可以幫助T細胞向皮膚浸潤。 這種浸潤機理與某些癌症的T細胞浸潤機理是相似的。 局部產生的細胞因子和趨化因子會誘導角質形成細胞和成纖維細胞。 由於這個特殊性、細胞因子和趨化因子在牛皮癬治療中特別受到關注。 干扰素-γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）、血管内皮細胞生長因子(VEGF)、 白介素-1、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、神經生長因子（NGF）、 白介素-6和轉化生長因子-α（TGF-α）等因子均與牛皮癬有關、這些因子與發生在慢性疾病和癌症上的免疫反應也有聯係。 這其中、血管内皮細胞生長因子產生于角質形成細胞、隨後到達血管、再誘導血管内皮細胞。 另外、巨噬細胞分泌的轉化生長因子-α也對血管内皮細胞有作用。 受到誘導的血管内皮細胞增殖速度會加速、直接結果是真皮增厚。

這張圖介紹了使牛皮癬病症惡化的全部因子。

1. 免疫抑制療法

免疫抑制療法包括局部激素霜、使用UV-A 和UV-B的紫外綫照射、環胞菌素等。 在這些療法中、有幾個也被用於癌症治療。 實際上、我們在治療皮膚T細胞淋巴瘤中經常會用到補骨脂素紫外綫A(psoralen ultraviolet A,PUVA)。 最近研究顯示、在治療T細胞淋巴瘤中使用的是窄譜UVB光療和環胞菌素以達到免疫活性作用。

局部激素有抗炎症作用、它可以通過減少活化的T細胞來發揮作用。 細胞因子和趨化因子會活化T細胞、然後T細胞可以從血通過血管壁進而向皮膚浸潤、這樣就刺激了牛皮癬的發展。 局部皮質類固醇對牛皮癬的發展有影響、爲了減少活化的T細胞需要大量的激素、但是同時也有問題產生、 主要在於皮膚内的血管新生會發展及膠原會被破壞。 所以說、治療牛皮癬等慢性疾病時不宜長期使用局部激素。

紫外綫療法會誘導T細胞凋亡、T細胞的數量會減少。 同樣紫外綫療法也會誘導癌細胞凋亡、所以它不但被用於皮膚癌治療也被用於身體其他部位的癌症治療。 但是紫外綫療法也有副作用、研究顯示它容易引發扁平上皮癌和黑色素瘤。 因此、治療牛皮癬等慢性疾病時不宜使用紫外綫療法。

我建議病人平時多接受自然的紫外綫照射、比如説在夏天人們可以坐船出海、在泳池游泳。 陽光充裕的夏天牛皮癬患者數量較少、因爲自然的紫外綫可以誘導細胞凋亡從而幫助人們戰勝牛皮癬。

另外、牛皮癬患者喜歡去以色列的死海。那裏海拔較低、還富含天然的礦物質。 據説、那裏的礦物質與太陽光相結合對牛皮癬特別有效、對此我非常感興趣。

其他在免疫抑制療法經常被使用的還有環胞菌素、它可以抑制使鈣調神經磷酸酶(T細胞的一種)活化的物質。 環胞菌素也被用於癌症治療。

2. 角質調節劑

在角質調節劑中、有抑制角質細胞有絲分裂的甲氨蝶呤、維生素A酸類炔屬的Tazorac和Dovonex軟膏(維生素D3衍生物)。

Dovonex軟膏可以抑制上皮細胞的增殖並促進角質代謝正常化。 正常細胞的角質代謝周期(從基底層到角質層的五層皮膚)需要30天、牛皮癬的角質代謝周期為32個小時。 Dovonex軟膏可以使這個周期放慢、促進角質代謝正常化。

Tazorac是一種半透明水性凝膠劑、含有tazarotene化合物、它可以通過抑制穀氨酰胺轉移酶和Krt16基因來抑制上皮細胞的增殖。

甲氨蝶呤主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙細胞DNA的合成、從而影響上皮細胞的增殖。 眾所所知、甲氨蝶呤有強副作用、會引起脂肪肝和肝癌。因此、在服用甲氨蝶呤后、必須定時作肝活檢、但是肝穿刺會並發肝出血。

3. 生物學制劑

目前生物學制劑是治療牛皮癬的最新方法。 生物學制劑還被廣泛用於類風濕性關節炎和克隆氏病(Crohn’s disease, 節段性囘腸炎)。 它主要是將TNF阻礙劑和T細胞抑制劑注射入靜脈内進行治療的方法。

Etanercept是一種重組人類腫瘤坏死因子（TNF）-α受體融合蛋白、可以對抗内源性TNF的作用。 儅它與TNF-α粘附時可以阻斷TNF-α與其受體的結合、TNF失去活性、於是炎症被抑制。 如先前的圖所見、TNF在炎症發生過程中起了相當大的作用、Etanercept也被用於與TNF有聯係的類風濕性關節炎。

TNF-α拮抗劑infliximab(人/鼠嵌合特異性抗TNF-α單克隆抗體、俗稱Remicade)可以通過與TNF-α的強力結合來抑制炎症的發展。

Efalizumab是人單克隆IgG1抗體、吸附有LFA-1的亞單位(CD11a)、 它能抑制T淋巴細胞到内皮細胞的吸附、從循環系統進入皮膚和表皮組織的移動及其激活和再活化。 T淋巴細胞只要被控制停留在血液中、局部角質和皮膚纖維芽細胞就不會受到刺激、牛皮癬病情就不會惡化。這一點非常重要。

Amevive(Alefacept)是美國Biogen公司生產制造的新一代牛皮癬治療藥品、 它也是一种生物藥品、是蛋白質、与傳統的化學制藥制造出的具有嚴格化學分子式的小分子藥品 (比如維甲酸、環胞素、鈣泊三醇等)完全不同。Amevive可以直接作用于人體免疫系統的T細胞、從而中斷牛皮癬的發生過程。 生物藥品的好處是可以作用于人體生命活動的某一個具體環節、因此從原理上講、它的副作用比化學藥品要小、 化學藥品的作用范圍一般都是全身性的。

上面這張圖顯示了我剛才說到的五個機理：T細胞活化抑制、病原性T細胞消減、淋巴毬動員抑制、炎症性細胞因子類阻礙和免疫異常。 剛才Dr. Koestler談到的Th1細胞和Th2細胞的並用和比例對於牛皮癬和癌症治療也有幫助。

4. Super Maco

到目前爲止、許多制葯公司和生化公司在開發牛皮癬藥品上花費了大量資金、但是在眾多產品中、沒有一個是針對VEGF的。 像我剛才談到的那樣、VEGF對於牛皮癬斑塊的增厚和擴散有相當大的影響、另外、VEGF可以誘導惡性腫瘤生長所需的血管新生。 Super Maco是由新西蘭國立奧塔哥大學的Dr. Paul Davis 研究開發的保健食品、它具有阻礙VEGF活性的功能。 現在我們發現Super Maco對於牛皮癬上的VEGF也有作用、這也是我進行臨床試驗的主要原因。 目前、牛皮癬患者佔世界縂人口的2%、我希望Super Maco可以幫助更多的患者。

目前有許多血管新生方面的研究、下面這張圖就介紹了血管新生的發展過程、這也是我今天演講的主題。

治療癌症的新藥Avastin是重組的人源化單克隆抗體、它可以通過與VEGF結合、 阻止和減弱VEGF與血管内皮細胞表面的受體 (Flt-1 and KDR)結合、從而抑制内皮細胞增殖和新生血管生成、起到抗腫瘤的作用。 Avastin只可以與五种VEGF的一种結合、在我進行的牛皮癬臨床試驗中、結果顯示Super Maco可以對所有五种VEGF起作用。 Avastin只在受容体的周圍才發揮作用、Super Maco則完全不同。如果在皮膚領域循環的VEGF活性被阻斷、牛皮癬斑塊就不會形成。 在癌症治療中也是同樣情況、VEGF活性被阻斷、血管新生就被抑制、腫瘤得不到營養來源就會死亡。

1. Super Maco的臨床報告

我們診所用Super Maco作爲輔助治療手段進行了牛皮癬對照治療研究。 參加試驗研究的病人均為現行常規治療無效或效果不佳的。 試驗維期12周、每四周一次在病患処拍照、然後毉生和患者雙方各自評估病情、生活質量方面採用的是EuroQol-5D方法來進行評估。 病人自行決定是否要繼續目前採用的常規治療、在這基礎上我們開始了Super Maco的輔助治療。

作爲一個醫學研究者、我認爲與同行共享知識是非常重要的、我承認我們的研究多少有缺陷。 我後面也會談到、Super Maco與生物學制劑並用的患者的治療情況沒有單獨使用Super Maco的患者要好。 原因在於繼續進行的常規治療影響了Super Maco的總體效果、。

我們醫生採用的是醫學界常用的數據化方法、主要症狀如硬結、紅斑和鱗紅斑、鱗屑均被數據化。 0為無症狀、5為非常嚴重。 患者方面採用的是相同參數、0為無症狀、5表示病情(関節痛、癢和牛皮癬斑塊)非常嚴重。 EuroQol-5D是一種感官分析、它表示的是患者的生活質量指數、0表示非常糟糕、100表示非常健康。

參加對照試驗的十位病人每天三次、每次服用10粒Super Maco。 Super Maco是由日本Heimat公司為本試驗無償提供的。 我們現在還在繼續募集希望參加的患者、從目前掌握的初步數據來看、非常令人興奮。 參加者中沒有出現有副作用和不良反應、有數例出現好轉、其中有完全治愈的病例。

＜病例報告1＞

42嵗男性患有嚴重的斑塊狀牛皮癬長達20年。平時病人其癢難忍、並有關節痛。 先前雖然接受了局部治療和紫外綫治療、但均無效。 目前病人每月花費三千美元購買生物學制劑進行治療、但因金額過大保險公司拒絕理賠。 接受對照試驗前、醫生和患者雙方的評價值均為5、QOL指數為60、總體來説非常糟糕。 服用Super Maco后四周的評價值為4、QOL指數為75。牛皮癬雖然沒有被治愈、但是斑塊紅腫均減少。 一般來説、牛皮癬病情好轉時、首先斑塊紅腫會減少、然後皮膚硬化和炎症會逐步消失。 服用Super Maco后四周就能出現這種好轉跡象、我們感到非常高興。

＜病例報告2＞

66嵗男性白人在下肢和生殖器周圍患有斑塊狀牛皮癬長達30年。 病人嘗試過類固醇激素多局部治療和短波紫外綫UVB、並有中度改善。 病人對目前的治療方法不滿意、所以參加了我們的對照試驗。

試驗開始時、醫生的評價值為3.5、患者的評價值為4、QOL指數為68。服用Super Maco后八周的評價值降為2、QOL指數上升為80。 牛皮癬斑塊的顔色和厚度均好轉。

＜病例報告3＞

這個病例清楚表明Super Maco可以抑制VEGF。 26嵗男性患者過去8年裏全身65%的部位(兩腕、軀幹、頭、臉、腋、臀部、生殖器)有嚴重的牛皮癬、斑塊紅腫異常。 病人接受過兩种生物療法、光療法和類固醇激素局部治療、但均告失敗。試驗開始時、醫生和患者的評價值均為5、QOL指數為30。 病人服用Super Maco期間、中斷了其它治療、令人驚奇的是從服用后第二周至第十二周期間、牛皮癬完全消失。 醫生和患者的評價值均為0、QOL指數為95。 這些照片是在我來東京前三天拍攝的、牛皮癬已完全消失、可以說病人已經痊愈了。

2. Super Maco的VEGF抑制作用

Super Maco有多種功效、我今天主要講的是Super Maco可以有效抑制發生在牛皮癬上的VEGF。 由於VEGF與癌症也有聯係、所以我認爲Super Maco也可以被用來對付癌症。

參加本次對照試驗的一共有十位患者、從毉生的評估來看、每位病人服用Super Maco后第四或第八周開始病情均有好轉。 從患者的評估來看、服用Super Maco后第二周開始病情均有好轉。 但是、相對而言在第四周時、同時接受Super Maco和生物學制劑的患者的恢復情況較慢、這個缺陷我剛才也已經談到。 据推測、生物學制劑可能以某种形式阻礙了Super Maco的功效。 然而、從我們毉生最看重的QOL指數來看、所有服用Super Maco的病人的試驗結果都很好。