鯊魚軟骨

從軟骨中分離腫瘤的血管新生抑制因子

經Guanidine法提取並用親和層析(affinity chromatography)純化的軟骨部分可以抑制腫瘤的血管增殖， 進而限制腫瘤的生長。這個軟骨部分含有多種蛋白質(主要是分子量為16000的蛋白質)，這個軟骨部分可以強效抑制蛋白酶活性。

鯊魚軟骨含有抑制血管新生的物質

鯊魚軟骨含有可以抑制新生血管（伸向固型腫瘤的）的一种物質，它可以抑制腫瘤生長。 與哺乳類動物的軟骨相比，鯊魚軟骨中抑制血管新生的物質更豐富。所以，從鯊魚中萃取血管新生抑制物質較爲理想， 這也從另一方面解釋了為什麽鯊魚的癌症發病率這麽低。

鋻定鯊魚軟骨的血管新生抑制物質

某种特定組織如鯊魚軟骨有抑制血管浸潤的功效。但是，目前沒有關於單一組織由來的分子抑制 血管新生的研究報告。通過三個分開的生物鋻定提純了鯊魚軟骨的蛋白質部分(體内實驗證明可抑制血管新生， 試管實驗證明可抑制毛細血管的内皮細胞增殖和游走)。這個蛋白質部分還可以抑制哺乳動物膠原酶。 這些實驗結果清楚地説明了生理狀態和病理狀態下的抑制新生血管的機理。

一種新穎的日本產鯊魚軟骨血管新生抑制劑(I)
腫瘤及胚胎的血管新生抑制活性物質的萃取和評價

以分子量為基準超過濾獲得了日本鯊魚軟骨的Guanidine萃取物及其粗提部分，然後分析研究它們中 與腫瘤和胚胎的血管新生有關的血管新生抑制物質。結果發現有統計學意義的血管新生抑制現象，兩個分析 結果有綫性相關。血管新生抑制物質集中在分子量為103～104的部分中，另外這種抑制物質有抗熱處理能力。

鯊魚軟骨含有抑制血管新生的物質

研究背景﹕許多研究顯示鯊魚軟骨和鯊魚軟骨提取物有血管新生抑制作用和抗腫瘤作用。 本研究是在小鼠模型上進行的鯊魚軟骨粉經口投與實驗，觀察它對腎腫瘤發展的影響。

材料和方法﹕對雌小鼠（CBA）單次投與IV鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)從而誘導腎腫瘤。 實驗維期88周，實驗對象分爲兩組，一組為57只小鼠組成的鯊魚軟骨投與組，另一組為57只小鼠組成的對照組。 實驗比較的是異形腎曲小管，乳頭狀和腎上皮性腫瘤的數量和發展程度。

結果﹕23周后鯊魚軟骨投與組被發現有異形腎曲小管腫瘤（對照組為19周），24周后鯊魚軟骨 投與組被發現有乳頭狀腫瘤（對照組為23周），55周后鯊魚軟骨投與組被發現有固形腫瘤（對照組為19周）。 就異形腎曲小管腫瘤的發展情況來説，兩個組之間沒有統計學上的差異。就乳頭狀腫瘤和固形腫瘤的發展 情況來説，鯊魚軟骨投與組明顯要慢。

結論﹕本研究結果顯示鯊魚軟骨經口攝取雖然不能防止癌症發病但是可以延緩癌症發展。

鯊魚：一種血管新生抑制因子的潛在來源與癌症治療

血管新生和腫瘤的發展有密切的聯係，所以血管新生抑制法可以被視爲癌症治療法之一。鯊魚軟骨是 具有血管新生抑制作用的天然物質。本研究探討的是鯊魚軟骨的抗癌作用和其他兩种血管新生抑制藥劑如 Neovastat(癌立消)和Squalamine(角鯊胺)的臨床信息。由於鯊魚的骨骼均為軟骨，所以鯊魚被認爲是 製作血管新生抑制劑和腫瘤增殖抑制劑的理想原料。在動物和人體内，鯊魚軟骨已經顯示了血管新生 抑制作用和抗腫瘤作用。經口投與鯊魚軟骨萃取物對於抑制血管新生非常有效。U-995 和 Neovastat (AE-941)是從鯊魚軟骨中精制的血管新生抑制因子產品，它們有血管新生抑制作用和抗腫瘤作用。 AE-941現在已經進入到第三期的臨床試驗中。Squalamine是一種氨基甾醇類的血管生成抑制劑，當它 和化學藥物並用時顯示出強效的抗腫瘤作用。已從鯊魚軟骨中克隆出了TIMP-3的血管新生抑制因子和 腫瘤抑制蛋白（snm23）的基因並完成其定性。

鯊魚軟骨由來的強效血管新生抑制劑U-995的血管新生抑制作用和抗腫瘤活性效果

背景﹕強效血管新生抑制劑U-995是從藍鯊(Prionace glauca)的軟骨中純化的，它分別是由兩种分子 量為10kDa 和 14kDa的單肽搆成的。

材料和方法﹕在体外試管實驗中驗證U-995對人臍靜脈内皮細胞(HUVEC)游走和增殖的效果， 另外用雞胚漿尿膜(CAM)觀察TNF‐α誘導的血管新生。最後，再驗證U-995是否可以抑制腫瘤細胞的生長和轉移。

結果﹕U-995(濃度為15 和 30 μg/ml)可以顯著地抑制HUVEC游走，另外在濃度為15 和 50 μg/ml情況下 以劑量依賴的形式減少[3H]-thymidine的攝取。如果在TNF‐α誘導的血管新生中加入濃度為30 和 50 μg/ml的 U-995，可以觀察到新生血管的斷裂和紊亂。另外，濃度為30 μg/ml的U-995可以抑制膠原酶誘導的膠原溶解。 在動物實驗中，往小鼠腹腔内注射200μg 的U-995后，sarcoma-180細胞的生長和B16-F10鼠黑素瘤細胞的轉移被抑制。

結論﹕U-995的血管新生抑制和腫瘤細胞增殖抑制與U-995的膠原溶解抑制及HUVEC的增殖和游走抑制作用有關。

在晚期癌症患者身上進行的鯊魚軟骨評估：臨床試驗（A North Central Cancer Treatment Group trial）

背景﹕鯊魚軟骨是一種在補充替代療法中被廣泛使用的物質，它如此受歡迎的理由在於鯊魚體内的軟骨成分 比例很高，因而造成鯊魚患癌症的機率也相對較低。然而早期的相關研究還不能讓人信服，所以對晚期癌症患者 進行了使用鯊魚軟骨治療的臨床試驗。本臨床試驗的主要目的是驗證服用鯊魚軟骨是否會改善晚期癌症患者 (同時也在接受常規治療)的生存率。次要目的是驗證鯊魚軟骨的毒性﹑耐受性和對生活質量的影響。

方法﹕本試驗採用的是隨機雙盲方法，病人被分爲試驗組和對照組兩組。參加試驗的病人必須是病情 穩定和身體器官功能良好的晚期乳癌病人和結腸直腸癌病人。病人除了接受常規治療外，試驗組每天服用 三到四次鯊魚軟骨產品，對照組每天服用相同形狀和氣味的安慰劑。病人同時也被允許同時接受化學療法。

結果﹕共收集到83位病人的有效數據。就生存率來説，試驗組和對照組沒有差異。同樣，生活質量方面兩組也沒有差異。

結論﹕本試驗沒能提供鯊魚軟骨製品對晚期癌症患者病情改善的有效證據。

鯊魚軟骨由來的強效血管新生抑制劑U-995的血管新生抑制作用和抗腫瘤活性效果

鯊魚軟骨已被證明有血管新生抑制作用。本試驗驗證的是鯊魚軟骨對免疫系統的影響。首先， 分離並精制鯊魚軟骨中免疫活性作用很強的蛋白質部分。這個蛋白質部分由分子量為14和15kDa的兩种蛋白質構成， 它可以促進小鼠綿羊紅細胞(SRBC)的遲發性過敏症反應，並抑制NK細胞的細胞毒性。另外，對荷瘤小鼠的腹腔内 投與這種蛋白質部分后，浸潤至腫瘤的T細胞明顯增加，腫瘤損傷範圍減少。另外，這個蛋白部分對血纖蛋白 基質上的人腦微血管内皮細胞(HBMEC)的增殖和游走有強效抑制作用。以上結果説明這個蛋白部分可以作爲 今後癌症治療的良好試驗材料。

在哮喘小鼠模型上進行的Neovastat(AE-941)抑制氣道炎症和過敏症的研究

基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase)-9在支氣管哮喘發病機制中扮演了重要的角色。Neovastat具 有顯著的抗腫瘤和抗轉移作用，它被歸類為天然的多功能血管新生抑制劑。本研究探討的是Neovastat對於哮喘 小鼠的氣管炎症的治療作用。在第0，7，14，21日，用卵清蛋白(Ovalbumin, OVA)對近親品系小鼠(BALB/c mice) 皮下接種免疫，在第26，29，31日通過吸入卵清蛋白刺激氣道。在吸入卵清蛋白前30分鐘，通過管飼法每12小時 三次強迫小鼠進食Neovastat(5 mg/kg 體重)。在第32日，使小鼠吸入醋甲膽鹼(Methacholine)並使用肺功能指標 Penh(Enhanced Pause)來測定呼吸道高反應性(airway hyperresponsiveness, AHR)。用支氣管肺泡灌洗液(BALF) 作細胞計數來判定氣道炎症消長。用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定BALF樣品中的MMP-9濃度，用血清明膠酶譜法 (Zymography)測定MMP-9活性。與標準對照組相比，未接受哮喘處理的組BALF的細胞計數和Penh值有增加。 與未接受哮喘處理的組相比，Neovastat處理組的BALF的細胞計數和Penh值有顯著意義地減少。另外， Neovastat處理組的BALF中的MMP-9濃度和活性有有意義得減少。這些結果説明，Neovastat可以作爲治療氣道哮喘炎症的新方法。

Neovastat(AE-941)，血管新生抑制劑：在斑塊狀類牛皮癬患者身上作的隨機臨床試驗(phase I/II)

許多研究證明牛皮癬的發病是由免疫系統異常引起的。然而，病態的血管新生等活體機能異常也是牛皮癬發病的 原因之一。AE-941(Neovastat；Aeterna研究所，魁北克市魁北克，加拿大)是一種液態鯊魚軟骨制劑，目前已進入 臨床試驗階段，它有抑制血管新生的作用機理，具體是抑制血管内皮增殖因子和外源性基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs)。 我們的實驗假設是如果能夠抑制斑塊狀類牛皮癬上發生的血管新生， 牛皮癬就應該能被控制。爲了評估AE-941的安全性和治療效果的可能性，我們對牛皮癬患者進行了經口投入的 隨機投入量比較試驗。共有49名患者參加了我們維期12周的AE-941經口投入試驗，按投入劑量(30, 60, 120, or 240 mL/d) 將患者分爲四組。隨後的12周對病人進行了跟蹤調查。。240，120，60mL/d三組的PASI數值(評估牛皮癬臨床嚴重程度的數值) 分別有50%，41.7%和30.8%的改善。30mL/d組的PASI數值沒有發現有改善。另外，增加投入劑量顯示出三方面 (PASI數值﹑瘙癢程度和毉生的綜合判斷)統計學上有意義的改善。在較常見的藥物有關的非嚴重性副作用反面， 12名患者出現腸胃不良反應(惡心﹑腹泄﹑嘔吐﹑脹氣和便秘)，4名患者出現皮膚和附屬物(主要是座瘡和皮疹)不良反應。 這個Phase I/II臨床隨機試驗證明AE-941可以作爲治療牛皮癬的新方法。

出版様式：

• 臨床試驗
• 臨床試驗，第一階段
• 臨床試驗，第二階段
• 隨機比較試驗